公元前51年，西塞罗不情愿地接受了西里西亚（Cilicia）为期一年的地方长官（即前执政官身份的总督）职位。

当时，由于庞培（Pompey）在公元前52年颁布的一项法律规定，执政官或裁判官在担任行省总督之前必须间隔五年，因此符合资格的前任执政官人数寥寥无几。

他自公元前51年5月起担任基利基亚的总督，并于三个月后的8月抵达行省。

公元前53年，马库斯·利基尼乌斯·克拉苏斯（Marcus Licinius Crassus）在卡雷战役（Battle of Carrhae）中被帕提亚人（Parthians）击败。

这一失败为帕提亚人入侵罗马东部敞开了大门，导致叙利亚（Syria）和基利基亚地区动荡不安。

西塞罗通过温和的治理恢复了该地区的稳定。

他发现大量公共财产被腐败的前任总督及其随员侵吞，于是尽最大努力追回这些财产，从而极大改善了当地城市的状况。

他还保留了那些归还财产者的公民权，并免除了对他们的处罚。

此外，他在总督任期内对公务和私人支出的节俭使他深受当地人欢迎。

除了改善行省艰难的经济状况之外，西塞罗在军事领域也表现出色。

他在任期初期得知，帕提亚国王奥罗德二世（Orodes II）的儿子帕科鲁斯王子（Pacorus）已跨过幼发拉底河（Euphrates），正在叙利亚乡村进行掠夺，甚至还围困了安条克（Antioch）的罗马临时指挥官卡西乌斯（Cassius）。

西塞罗最终率领两支兵力不足的军团和一大批辅助骑兵前往解救卡西乌斯。

然而，帕科鲁斯和他的军队已经放弃了围困安条克，开始南下叙利亚，再次掠夺乡村。

卡西乌斯率军追击帕提亚人，在各地骚扰他们的行动，最终在安提戈尼亚（Antigonea）附近伏击并击败了他们。

西塞罗的骑兵部队在主军行军前侦察时偶遇另一支大批帕提亚骑兵，并将其击败。

接着，西塞罗还击溃了盘踞在阿马努斯山（Mount Amanus）上的一伙强盗，因而被部队拥戴为“统帅”（imperator）。

随后，他率军对独立的基利基亚山地部落发起攻击，并围攻他们的要塞宾迪尼苏姆（Pindenissum）。

经过47天的战斗，这座要塞在公元前12月被攻陷。

公元前50年7月30日，西塞罗离开行省。

他将行省事务交给随他一同担任副官的弟弟昆图斯（Quintus）。

返回罗马途中，西塞罗途经罗德岛（Rhodes），随后前往雅典（Athens），在那里他与老友提图斯·庞波尼乌斯·阿提库斯（Titus Pomponius Atticus）重逢，还结识了许多学识渊博的人士。

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公元前49年1月4日，西塞罗抵达罗马。

他停留在pomerium（罗马圣界线）之外，以保留他的地方长官（promagisterial）权力：要么是期待获得凯旋仪式，要么是为了在即将到来的内战中保留独立的指挥权。

公元前50年，庞培与盖乌斯·尤利乌斯·恺撒之间的斗争愈发激烈。

西塞罗倾向于支持庞培，因为他认为庞培是元老院和共和传统的扞卫者，但此时他仍避免公开疏远恺撒。

当恺撒于公元前49年入侵意大利时，西塞罗逃离了罗马。

恺撒试图寻求一位资深元老的支持，争取西塞罗的好感，但西塞罗仍然悄悄离开意大利，前往庞培的总部所在的迪拉基乌姆（Dyrrhachium）。