公元前48年，西塞罗随庞培的军队前往马其顿的法萨卢斯（Pharsalus）。

然而，他对庞培一方的能力和正义性迅速失去了信心。

他最终引发了同为元老的卡托（Cato）的敌意，后者告诉他，如果西塞罗留在罗马，或许对贵人派（optimates）的事业更有帮助。

在公元前48年8月9日法萨卢斯战役（Battle of Pharsalus）中恺撒获胜后，西塞罗拒绝指挥庞培残余的军队继续战争。

公元前47年，他以地方长官身份带着他的仪仗队（lictors）返回罗马，但在跨过波默里乌姆（pomerium）时解散了仪仗队，并辞去了指挥权。

在公元前46年4月20日左右写给瓦罗（Varro）的一封信中，西塞罗概述了他在恺撒独裁统治下的策略。

然而，公元前44年3月15日，“解放者”（Liberatores）刺杀恺撒时，西塞罗对此感到意外。

他并未参与这一阴谋，尽管阴谋者确信他对他们抱有同情。

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刺杀后，马库斯·尤尼乌斯·布鲁图斯（Marcus Junius Brutus）高举染血的匕首时，呼喊西塞罗的名字，请求他恢复共和国。

在公元前43年2月写给阴谋者之一特雷波尼乌斯（Trebonius）的一封信中，西塞罗写道：“我真希望你们邀请我参加那场最光辉的‘三月十五日的宴会’！”

在恺撒被刺杀后的一段动荡时期，西塞罗成为了一位广受欢迎的领导者。

他对马克·安东尼（Mark Antony）毫无敬意，因为后者正在密谋报复刺杀者。

为了赦免刺杀者，西塞罗促成元老院达成协议，同意不宣布恺撒为暴君。

这一决定既为恺撒派（Caesarians）提供了合法支持，也保留了恺撒的改革和政策。

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公元前43年4月，“坚定的共和派”复兴了古代的元老院长（princeps senatus）职务，提名西塞罗。

这一职务曾经非常有声望，直到公元前82至80年苏拉（Sulla）进行的宪政改革，才将其重要性大大削弱。

另一方面，安东尼（Antony）是执政官和凯撒派的领袖，也是凯撒（Caesar）遗嘱的非正式执行者。

两人的关系从未友好过，且在西塞罗指责安东尼曲解凯撒的意图和愿望后，两人关系更加恶化。

屋大维（Octavian）是凯撒的养子和继承人。

屋大维回到意大利后，西塞罗开始将他与安东尼对立起来。

他称赞屋大维，宣称他不会犯父亲的错误。

西塞罗还发表了一系列演讲，攻击安东尼，这些演讲被称为《菲利普皮克演讲》（Philippics），以纪念德摩斯梯尼（Demosthenes）谴责马其顿国王菲利普二世（Philip II）的演讲。

此时，西塞罗作为公众人物的声望无人能敌。

西塞罗支持德西穆斯·朱纽斯·布鲁图斯·阿尔比努斯（Decimus Junius Brutus Albinus）担任意大利高卢（Gallia Cisalpina）总督，并敦促元老院宣布安东尼为国家的敌人。

卢修斯·皮索（Lucius Piso），凯撒的岳父，的演讲推迟了对安东尼的审理。