克利奥帕特拉二世在公元前115年4月前去世，此时克利奥帕特拉三世成为政府中的主导力量。

托勒密九世被迫与其姊妹妻克利奥帕特拉四世（Cleopatra IV）离婚，克利奥帕特拉四世随后嫁给了她的堂兄、塞琉古国王安条克九世（Antiochus IX，统治时期115–95 BC），其母克利奥帕特拉·提亚（Cleopatra Thea）是克利奥帕特拉三世的姐妹。

安条克九世当时正与其同父异母兄弟安条克八世（Antiochus VIII，统治时期125–96 BC）交战，而安条克八世的妻子是克利奥帕特拉四世的姐姐特莱菲娜（Tryphaena）。

在前往与安条克九世会合的途中，克利奥帕特拉四世在塞浦路斯（Cyprus）停留，招募了一支军队并控制了塞浦路斯舰队，以支援安条克九世。

正因如此，在公元前114/113年，托勒密十世（Ptolemy X）自称为“塞浦路斯之王”（King of Cyprus），公开宣示对抗托勒密九世。

与此同时，托勒密九世迎娶了其妹妹克利奥帕特拉·塞勒涅（Cleopatra Selene），并很快与她生下一女贝勒尼基三世（Berenice III）。

克利奥帕特拉·塞勒涅并未与她的新丈夫共同担任共治者，这与传统做法有所不同。

在此期间的文献中，王室配偶为克利奥帕特拉三世和托勒密九世，他们被纳入托勒密王朝的宗教祭典中，作为“菲洛米特·索特神”（Theoi Philometores Soteres，即“爱母的救世神”）受到崇拜。

托勒密九世在安条克九世与安条克八世的冲突中支持安条克九世。

公元前114年，克利奥帕特拉四世被安条克八世的妻子特莱菲娜俘获并杀害，而安条克九世于公元前111年为此报复，杀死了特莱菲娜。

公元前109年，托勒密九世向安条克九世派遣了新部队，以协助他对抗哈斯蒙尼王朝（Hasmonean）的犹太统治者海卡努斯一世（Hyrcanus I）。

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公元前107年秋天，克利奥帕特拉三世与托勒密九世之间爆发了新的冲突。

保萨尼亚斯（Pausanias）称，克利奥帕特拉三世刺伤了她的一些太监仆人，并将他们展示给民众，作为其子试图刺杀她的证据，导致亚历山大的民众暴动并将托勒密九世逐出城外。

在这一事件发生时，托勒密十世（Ptolemy X）已离开塞浦路斯（Cyprus），航行至佩鲁修姆（Pelusium）。

克利奥帕特拉三世随后将他接至亚历山大，并将他立为自己的新共治者。

托勒密九世在逃离亚历山大时，将他的两个儿子留在了城内，同时也遗弃了克利奥帕特拉·塞勒涅（Cleopatra Selene），后者似乎已经与托勒密十世成婚。

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托勒密九世被逐出亚历山大后，前往塞浦路斯（Cyprus）岛。

那里，忠于克利奥帕特拉三世（Cleopatra III）和托勒密十世（Ptolemy X）的军队拒绝了他，迫使他撤退到塞琉西亚·皮埃里亚（Seleucia in Pieria）。