就在刘福通势力衰弱的时候，同为起义军的张士诚（1321年－1367年）对他发动了突袭。
张士诚出生于泰州白驹场（今江苏盐城市）的一个贫苦盐户家庭。
在古代，食盐买卖是暴利，但负责生产食盐的盐户日子却很苦。元朝的盐户尤其苦。
元朝末年，朝政腐败，国库收入入不敷出，朝廷就滥发盐引，提高盐价，不停从食盐买卖里吸老百姓的血。盐价虽然不断提高，盐民生活反而更加艰苦。泰州地处东南沿海，每年台风来袭，海潮倒灌，大片良田变成盐碱地，百姓生活更加苦不堪言。
穷人的孩子早当家。张士诚从十岁开始，就靠撑船运盐谋生，顺带养活三个弟弟。他天生神力，而且有豪侠之气。自己家里常常揭不开锅，还总是匀钱帮乡亲们解决生活困难。
久而久之，他成了当地盐民中值得信赖的大哥。
因为运盐收入微薄，张士诚带着几个胆子大的伙伴，利用运官盐的便利顺便干起了贩卖私盐的非法生意。有了钱以后，他更加仗义疏财，救济乡民，威望迅速提升。
公元1353年，张士诚率领一众私盐贩子起义。攻占泰州城后，他做的第一件事是打开粮仓，把粮食和钱财分给老百姓。当年三月，蒙元淮南江北等处行中书省镇压张士诚起义失败，以义兵万户府万户的身份招安张士诚。
张士诚一边接收了万户的官职，一边派兵攻克高邮，建国号大周，自称诚王，成为一个让蒙元政权头疼的地方割据势力。
鉴于张士诚势力越来越大，脱脱亲自率领百万元军前来镇压。历时三月，高邮外城被元军攻破，起义军军心大乱。正在他们犹豫是否要投降的时候，因奸臣进谗言，脱脱被罢官。张士诚趁元军临阵换帅之机，果断率军出击。蒙古百万大军不战自溃，很多人投降了红巾军。
高邮之战的胜利，成为元末农民战争由被动防御转为主动出击的转折点。
从创建大周政权开始，张士诚就颁布了《州县务农桑令》，他在诏令中说食为民之天，农桑为民事之本，劝导当地百姓从事农事生产。
为促进农业发展，张士诚在郡县两级设立劝农使，鼓励百姓兴修水利，发展农桑；并派军队与当地农民一起开垦荒地，种植粮食，同时下诏减免一年的赋税。
公元1356年，他取消了农民拖欠元朝政府的所有赋税，并且把地主和富户的粮食衣物拿出来，分赐给贫民和老人。为稳定江浙地区的物价，他下令把承天寺的铜佛融化，铸造“天佑通宝”，取代元朝的至正交钞。
这一系列措施使江浙一带的流民纷纷返乡重建家园，地区经济重新得到恢复和发展。
在发展农耕的同时，张士诚还非常重视文化教育。